無需高昂的花費(fèi)，自身免疫疾病患者就能用上安全、有效的CAR-T細(xì)胞療法？這或許不遠(yuǎn)了。

2024年7月，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院教授徐滬濟(jì)領(lǐng)銜合作團(tuán)隊在《細(xì)胞》發(fā)表論文，提出了將異體通用型CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于自身免疫疾病治療的新途徑。這項(xiàng)臨床研究突破受到國際廣泛關(guān)注，不久前《自然》《科學(xué)》雜志分別發(fā)布了2024年年度“十大人物”和“十大科學(xué)突破”，徐滬濟(jì)均被提及。

異體通用型CAR-T細(xì)胞療法是什么？這項(xiàng)研究創(chuàng)新在哪？

T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞），是人體免疫系統(tǒng)中的主要細(xì)胞之一。CAR-T細(xì)胞療法通過采集和改造人體的T細(xì)胞，再將這些細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使它們能夠識別并消滅帶有特定靶抗原的疾病細(xì)胞。改造后的T細(xì)胞，能在人體內(nèi)持續(xù)存活并增殖，從而達(dá)到長期治療的效果。

作為一項(xiàng)新興的治療技術(shù)，2012年，CAR-T細(xì)胞療法首次用于急性淋巴細(xì)胞白血病治療。此后，該療法逐漸在血液腫瘤臨床中得到認(rèn)可。由于風(fēng)濕免疫疾病和血液腫瘤在某些方面具有相似性，該療法被應(yīng)用到自身免疫性疾病治療中，顯示出積極效果。

CAR-T細(xì)胞療法也存在諸多不足。CAR-T產(chǎn)品必須“個性化定制”，即先從患者體內(nèi)抽取T細(xì)胞，送到工廠改造成CAR-T細(xì)胞后，再回輸給患者進(jìn)行治療，整個制備工藝復(fù)雜、耗時長、費(fèi)用高。

“從患者體內(nèi)抽取T細(xì)胞還面臨采集量不足、功能缺陷等難題，無法提供品質(zhì)穩(wěn)定的CAR-T藥物?！毙鞙麧?jì)說。

能不能規(guī)模化生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞藥物？開發(fā)異體通用型CAR-T細(xì)胞主要難點(diǎn)在于，患者自身的免疫系統(tǒng)會“認(rèn)”出自供者的細(xì)胞，產(chǎn)生排異反應(yīng)。因此，臨床上要用藥物對患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行深度抑制。但這種策略存在感染風(fēng)險，治療效果也不理想。

徐滬濟(jì)與合作的華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授杜冰、劉明耀等專家，以及邦耀生物團(tuán)隊邁出了重要一步。與傳統(tǒng)自體CAR-T細(xì)胞不同，杜冰等人使用健康人來源的T細(xì)胞，通過基因編輯技術(shù)，開發(fā)了全新策略的異體通用型CAR-T細(xì)胞TyU19。簡而言之，該策略通過改造異體T細(xì)胞的5個基因，不僅提升了T細(xì)胞的功能，還對“人類白細(xì)胞抗原”這一因人而異的人體“身份條形碼”進(jìn)行修飾。完成修飾后，免疫系統(tǒng)無法識別來自提供者的CAR-T細(xì)胞，因此無需在輸注前對患者進(jìn)行額外的免疫抑制。

徐滬濟(jì)帶領(lǐng)的醫(yī)療團(tuán)隊將TyU19應(yīng)用于難治性風(fēng)濕免疫疾病患者的治療，取得積極成效。在臨床試驗(yàn)中，首批3名患者的恢復(fù)超出預(yù)期。6個月后，所有患者均達(dá)到疾病緩解狀態(tài)。這初步證明，異體通用型CAR-T細(xì)胞療法能夠用于治療自身免疫疾病。

該療法前景如何？業(yè)內(nèi)專家表示，由于T細(xì)胞來源于健康人，異體通用型CAR-T細(xì)胞的制備流程更為簡化、成本更低，且避免了自體CAR-T細(xì)胞療法的局限，有望加速此類細(xì)胞治療技術(shù)的普及應(yīng)用。

“這項(xiàng)臨床研究結(jié)果令人振奮，為患者帶來了新的希望?！敝袊茖W(xué)院院士、中國科學(xué)院微生物研究所研究員高福表示，盡管研究樣本量較小，但所有患者均為高危難治病例，且部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了纖維化的逆轉(zhuǎn)。

“當(dāng)前研究仍處在早期階段，團(tuán)隊將持續(xù)探索，找出療效更好、安全性更高的治療方法?！毙鞙麧?jì)說。

國際上，研究CAR-T細(xì)胞治療免疫疾病的團(tuán)隊不少，徐滬濟(jì)領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊為何能走在前列？

“一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是否成功，既要看產(chǎn)品質(zhì)量，也需要科學(xué)的臨床方案設(shè)計?！毙鞙麧?jì)說，團(tuán)隊在臨床和科學(xué)研究方面都有深厚的積累，“這是我們的優(yōu)勢?！?/p>

在杜冰看來，這項(xiàng)成果是基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)結(jié)合的范例之一?！皼]有高水平臨床科學(xué)家團(tuán)隊的幫助，我們不可能尋找到最佳方案，開發(fā)出治療自身免疫疾病的異體通用型CAR-T產(chǎn)品?！?/p>